Etikettarkiv: DNA

Dynamisk cancerforskning på KI

Nicola Crosetto, forskare vid Cancerforskning KI. Foto: Stefan Zimmerman
Nicola Crosetto, forskare vid Cancerforskning KI. Foto: Stefan Zimmerman

På det strategiska forskningsprogrammet Cancerforskning KI samlas olika discipliner, där ledande forskare samarbetar för att hitta nya behandlingar mot cancer. Här finns både grund- och kliniknära forskning.
– Det är en oerhört spännande och dynamisk miljö, säger Marianne Farnebo, som forskar om hur defekter i ett visst protein kan ge upphov till tumörer.

Marianne Farnebo, som är docent i experimentell onkologi, har varit verksam vid Karolinska institutet under nästan hela sin karriär. Hon är biomedicinare i botten och disputerade i leukemi och genetik vid KI 2003.
– Jag ville arbeta med cancer eftersom det är en av de stora, svåra folksjukdomarna, där det verkligen finns behov av nya behandlingar. Mitt fokus har hela tiden varit att på cellnivå förstå varför cancer uppstår, berättar hon.
Väldigt tidigt i sin forskarbana hittade Marianne en tidigare okänd gen i DNA-tråden. Genen fick namnet WRAP53 eftersom den ligger nära den sedan tidigare kända genen P53, som har stor betydelse för att skydda mot cancer. Marianne upptäckte att WRAP53 styr P53:s aktiviteter och att skador i WRAP53 är en vanlig orsak till att cancer uppstår. Även för tidigt åldrande är kopplat till medfödda skador i WRAP53.
– Det var fantastiskt att redan i starten av min karriär få upptäcka en helt ny gen. All min forskning har sedan dess varit baserad på WRAP53, säger Marianne.

Marianne Farnebo, docent i experimentell onkologi vid KI. Foto: Håkan Flank
Marianne Farnebo, docent i experimentell onkologi vid KI. Foto: Håkan Flank

Proteiners roll
Idag studerar Marianne Farnebo och hennes team vilken roll det protein som WRAP53 producerar har i cancer och hur arvsmassan reparerar sig efter en skada. Det är grundforskning på cellnivå, som är viktig för att kliniskt kunna göra sjukdomsprognoser och förutsäga vilken effekt behandling kan ha på olika tumörformer. Hon har byggt upp en forskargrupp på nio personer och lyfter fram den stora fördelen av att kunna arbeta i en forskningsmiljö i den absoluta frontlinjen.
– Här finns en långsiktighet och stabilitet som verkligen främjar hög kvalitet i forskningen.
Marianne får medhåll av Nicola Crosetto, en annan ung, framstående forskare vid Cancerforskning KI. Nicola är disputerad onkolog och kom till Karolinska Institutet 2015 efter medicinstudier i Italien, doktorandtjänstgöring i Frankfurt och postdoc på MIT i Boston. Hans forskningsfält ligger i gränslandet mellan medicin och fysik.
– Jag sökte mig hit för jag visste att det skulle öppna många möjligheter och spännande samarbeten. Karolinska Institutet är internationellt välrenommerat och erbjuder en unik forskningsmiljö och möjlighet att nå ut i den kliniska verksamheten, säger han.
Nicolas forskargrupp studerar de processer som får DNA att bli fragilt och gå sönder och därmed ger upphov till cancerceller som beter sig okontrollerat. En viktig del av forskningen är att skapa matematiska beräkningsmodeller för den här processen.
– Om vi förstår processen så kan vi hitta mönster och mekanismer som ligger bakom uppkomsten av cancer. Det kan i sin tur leda till nya sätt att angripa cancer, med riktad behandling som har färre biverkningar och inte skadar friska celler, säger han.

Skapar en atlas
– Vi för samman biologi, bioteknik, fysik och ingenjörsvetenskap för att analysera stora mängder data om genomet, förklarar Nicola, som nu under våren publicerar en artikel om sin forskning i den ansedda tidskriften Nature Biotechnology.
Målet är bland annat att konstruera en atlas över DNA-fragilitet i olika cancerformer.
En stor fördel med den multidisciplinära forskningsmiljön på KI är att den ger möjlighet till synergier och samverkan. Marianne Farnebo och Nicola Crosetto planerar att samverka i ett forskningsprojekt där hans matematiska beräkningsmodeller appliceras på hennes cellforskning, berättar han.
– Vår forskning har många samband. Mariannes grupp har expertisen när det gäller reparation av cellerna och vi specialiserar oss på genomet. Det är den här typen av samarbete som verkligen berikar och för cancerforskningen framåt.

Cancerforskning KI

Det strategiska forskningsprogrammet Cancerforskning KI kombinerar cancerbiologi med klinisk cancerforskning från hela KI och samlar forskare från olika discipliner. Målet är att generera nya vetenskapliga upptäckter som kan övergå i klinisk användning. Genom att samla cancerforskningen i en organisation stärks förutsättningarna för samarbete med externa aktörer och samverkan inom KI. Verksamheten leds av Jonas Bergh, co-directors Kamila Czene, Urban Lendahl och administrative chefen Johanna Furuhjelm. Stöd för programmet kommer från regeringen genom de strategiska initiativen.
Tre forskningsområden är nu öppna för ansökningar: Läs mer här!

https://ki.se/en/cancerresearchki/cancer-research-ki

RNA-reparation av cancerceller

Marianne Farnebo, docent vid Karolinska Institutet.
Marianne Farnebo, docent vid Karolinska Institutet.
Hallå där Marianne Farnebo, docent vid Karolinska Institutet, som redan i början av sin forskarkarriär lyckades hitta en helt ny gen i DNA-tråden. Genen, som fick namnet WRAP53, har visat sig ha stor betydelse för cancerutveckling.

Vad är din forskning inriktad på?
– Jag försöker förstå hur skador i vår arvsmassa repareras. Att arvsmassan lagas är livsviktigt, utan den kan vi inte leva. Det märkliga är att DNA-tråden i varje cell går sönder tusen gånger varje dag. Den lagas dock snabbt av en mängd olika proteiner som fungerar som reparatörer av arvsmassan. Detta har varit känt sedan länge. Det jag har upptäckt är att även RNA-molekylerna spelar en viktig roll i lagningsprocessen genom att de bestämmer över hur proteinerna ska reparera DNA:t.

Vad är målet med din forskning?
– Ett primärt mål är att försöka förstå exakt vad dessa RNA-molekyler har för roll i lagningsprocessen. Är det så att de styr proteinerna till platsen för felet, eller är det så att RNA-molekylerna visar proteinerna på plats hur de ska göra? Det är välkänt att skador i vår arvsmassa orsakar cancer och åldrande. Genom att förstå hur det ska fungera normalt kan jag lättare förstå hur felet i arvsmassan kan åtgärdas. När jag väl vet det kommer nästa steg, att gå in och manipulera RNA-molekylerna för att på så vis öka reparationen i de sjuka cellerna. Om tio år skulle detta kunna vara verklighet. Så fort vi vet exakt vad RNA-molekylerna gör kan vi sätta igång, för att manipulera dem är relativt enkelt. Den tekniken finns redan.

Vad driver dig?
– Jag skulle vilja bidra till att cancer upptäcks i tid så att sjukdomen kan förebyggas. En övergripande dröm är att min forskning ska ligga till grund för framtida läkemedel som kan bota cancer.

Genforskning som snabbt kommer patienterna till nytta

Veronica Höiom, senior forskare vid KI och genetisk vägledare på mottagningen för ärftlig cancer vid Karolinska Universitetssjukhuset. Foto: Johan Marklund
Veronica Höiom, senior forskare vid KI och genetisk vägledare på mottagningen för ärftlig cancer vid Karolinska Universitetssjukhuset. Foto: Johan Marklund
– Jag vill bidra till att färre människor får cancer och att de som drabbas får rätt behandling. Det säger Veronica Höiom, senior forskare vid KI och genetisk vägledare på mottagningen för ärftlig cancer vid Karolinska Universitetssjukhuset.

Veronica Höiom arbetar med att leta efter gener som kan orsaka melanom i familjer. Ett av hennes forskningsspår handlar om att undersöka om melanompatienter som fått spridd sjukdom har något medfött som bidrar till hur de svarar på behandling med de nya, målinriktade terapierna.
– Många tittar på tumörer för att se vilka patienter som svarar och inte svarar på behandling. Vi tittar istället på arvsmassan och om medfödda faktorer kan påverka hur en person svarar på olika läkemedelsbehandlingar.
Även om detta handlar om grundforskning kan resultaten komma till snabb patientnytta.
– I tidigare studier har vi sett att de familjer som har en känd, medfödd mutation som ökar risken för melanom, även hade ökad risk för att få annan cancer. Dessa resultat fick vi in i vårdprogrammet för melanom som innebär att de kommer patienter till konkret nytta bland annat i form av screening för den här högriskgenen.

Genetisk vägledare
När Veronica inte forskar arbetar hon i klinik som genetisk vägledare på mottagningen för ärftlig cancer vid Karolinska Universitetssjukhuset.
– Det innebär att jag numera träffar familjerna på riktigt och inte enbart via provrör och datorer. Det blir en form av korsbefruktning där jag tar forskningen till kliniken, men även tvärtom eftersom patientkontakterna ger uppslag till ny forskning.
Om tio år hoppas Veronica att forskningen kommit så långt att det går att hitta den genetiska orsaken bakom hudcancer i fler familjer.
– Jag tror att vi i framtiden kommer att kunna identifiera högriskpersoner och följa dem med preventiva åtgärder så att de inte utvecklar cancer överhuvudtaget. Målet är att bidra till att färre människor får cancer och att de som ändå drabbas får rätt behandling.

Svetlana Bajalica Lagercrantz, överläkare och docent vid Karolinska Institutet. Foto: Håkan Flank
Svetlana Bajalica Lagercrantz, överläkare och docent vid Karolinska Institutet. Foto: Håkan Flank
Mutation i TP53
Svetlana Bajalica Lagercrantz, överläkare och docent vid Karolinska Institutet, är inne på samma spår. Ett av hennes forskningsprojekt handlar om familjer som har en medfödd mutation i TP53, en gen som har en central roll för att skydda mot cancer. Om genen inte fungerar normalt ökar risken för att utveckla tumörer och varannan tumör har en skada i just TP53. Personer som har en medfödd förändring i TP53 har därför nästan 100 procent risk för att drabbas av cancer någon gång i livet.
– Idag känner vi till cirka hundra familjer i Sverige som bär på denna ärftliga cancerrisk. Risken att ärva en skadad gen är 50 procent och därför insjuknar nästan varannan individ i dessa familjer, och hälften av alla får en tumör innan 30 års ålder.
Intressant i sammanhanget är att två tredjedelar av familjerna har ett generellt cancersyndrom, Li-Fraumeni syndrom, där tumörer utvecklas framförallt i bröst, hjärna, bindväv och i binjurar och kan komma tidigt, ofta redan under barndomen. Övriga familjer verkar enbart utveckla ärftlig bröstcancer, och det först i vuxen ålder.
Forskningsgruppen arbetar nu med att karakterisera TP53-mutationerna hos familjerna i de olika grupperna i syfte att kunna koppla dem antingen till familjer med enbart ärftlig bröstcancer eller till familjer med Li-Fraumeni syndrom.
– Syftet är att kunna koppla genetisk förändring till direkt klinisk användning. Genom att veta vilka risker som föreligger i de enskilda familjerna kan vi hjälpa patienterna bättre och mer målinriktat, förklarar Svetlana.

Flera spår
TP53 är en gen som kommunicerar med många andra gener. Ett kompletterande forskningsspår är därför att undersöka om den genetiska miljön, det vill säga hur omgivande genetiska faktorer som mutationerna verkar inom, kan påverka cancerrisken.
– Vi utvärderar just nu ett kontrollprogram där vi inom det nationella projektet SVEP53, Svenska TP53-studien, bland annat gör helkropps-MR på friska personer i berörda familjer.
Dessutom studerar forskningsgruppen om läkemedel som stabiliserar skadat TP53 kan användas för prevention.
– Om vi stabiliserar riskpersonernas medfödda TP53 kanske vi kan förhindra att tumörer utvecklas, vilket är det övergripande målet. Förhoppningen för framtiden är att med hjälp av screening och förebyggande behandling förhindra att individer i dessa familjer insjuknar i cancer, fastslår Svetlana.

Mottagningen för Ärftlig Cancer
Mottagningen för Ärftlig Cancer ligger organisatoriskt under Tema Cancer och har sina lokaler i gamla Astrid Lindgrens sjukhus, plan 8.
Svetlana Bajalica Lagercrantz är patientflödeschef för denna enhet där såväl läkare som genetiska vägledare arbetar.

Nya Karolinska Sjukhuset
Mottagningen för Ärftlig Cancer
ALB, B-hissen plan 8 (QB84)
Tel: 08-517 783 80

Letar efter nyckeln till cancercellernas gömda information

Andreas Lennartsson, civilingenjör och forskare vid Karolinska Institutet.
Andreas Lennartsson, civilingenjör och forskare vid Karolinska Institutet.
– Vi vet att DNA-packningen är fel i nästan alla cancrar men inte vad som är orsak och verkan. Genom att förstå vad det är som orsakar fel i packningen kan vi i förlängningen utveckla helt nya behandlingsmetoder för leukemi, säger Andreas Lennartsson, civilingenjör och forskare vid Karolinska Institutet.

Akut myeloisk leukemi, AML, är en sjukdom där de flesta patienter svarar på behandlingen. Problemet är att många får återfall vilket beror på att leukemi­stamceller överlever behandlingen och ligger vilande i kroppen. Med tiden vaknar de till liv och då kommer även leukemin tillbaka.
– Vår forskning handlar om att utveckla epigenetiska droger som korrigerar de felaktigheter vi hittat i DNA-packningen. Vi testar nu olika genetiska droger för att se hur vi kan korrigera dessa olika förändringar, förklarar Andreas Lennartsson.
Ett annat forskningsspår handlar om att kartlägga de sovande leukemistamcellerna.
– Tack vare nya metoder som vi utvecklat i samarbete med bland annat forskare i Japan och USA kan vi studera även dessa extremt små cellpopulationer. Om allt går enligt plan hoppas vi få fram information om hur vi kan laga de felaktigheter som patienterna har i sina celler.

Patientnytta
Genom att förstå hur det hela fungerar på molekylär nivå, går det nämligen även att förstå vilka kombinationer av droger som kan vara bra för varje enskild patient.
– Upptäcker vi till exempel att den felaktiga DNA-packningen beror på ett enzym där det redan finns läkemedel som påverkar detta, då kan vi också åtgärda den felaktiga packningen.
När forskargruppen lyckas hitta nyckeln till den information som gömmer sig i leukemicellerna kan utvecklingen gå snabbt.
– Många av de mediciner vi testar är redan godkända och används i klinik. Vårt bidrag blir att ta reda på varför de fungerar, eller inte fungerar, och vilka patienter som har mest nytta av vilken behandling. När vi väl knäcker koden kan den kunskap som vår forskning genererar relativt snabbt omsättas i klinisk praxis. Tanken är att i framtiden kunna ge patienterna aktuell drog samtidigt med normal behandling så att de kan slippa återfall helt och hållet, avslutar Andreas Lennartsson.

Varje ny pusselbit mot cancer spelar roll

Kristina Viktorsson, forskare, vid Institutionen för Onkologi/Patologi, Karolinska Institutet.
Kristina Viktorsson, forskare, vid Institutionen för Onkologi/Patologi, Karolinska Institutet.
– Jag tror inte att det går att hitta en universalbehandling mot cancer, men varje ny pusselbit spelar roll och tar en liten tårtbit av alla patienters tumörer, säger Kristina Viktorsson, forskare vid Institutionen för Onkologi/Patologi, Karolinska Institutet.

Ett av Kristina Viktorssons forskningsprojekt handlar om lungcancer och de signalvägar som aktiveras efter DNA-skadande terapi som cellgifts- och strålbehandlingar.
– För ungefär tio år sedan hittade vi en ny signalväg som driver strålterapiresistens i lungcancerceller. Under de gångna åren har det visat sig att en av signalvägens tillväxtfaktorreceptorer verkar kunna påverka lungcancercellernas förmåga att växa och sätta dottertumörer. En viktig del av vårt arbete är nu att studera ifall receptorerna kan fungera som målmolekyler för ny behandling.

Slå mot signalväggen
Ett övergripande mål är att hitta ett sätt att slå mot den aktuella signalvägen för att på så vis återkalla läkemedelsresistens i en subkategori lungcancerpatienter.
– Ett annat mål är att se om signalvägen spelar en kritisk roll även i andra typer av tumörer och att på sikt utveckla målmolekyler för andra cancerformer.
Kristina Viktorsson har försiktiga förhoppningar om att hitta en målmolekyl som ska bli ett nytt och viktigt komplement till redan existerande behandlingar.
– Jag tror inte att det går att hitta en universalbehandling mot cancer, men varje ny pusselbit spelar roll. Förhoppningsvis kommer vår forskning att på sikt leda fram till en medicin som slår mot signalvägen och tar bort resistens så att fler patienter kan bli hjälpta av sin behandling.

PCM-programmet redo för nästa steg

Loránd Kis, Anders Wennborg, Ulla Wilking, Bertha Brodin, Claes Karlsson, Chikako Suzuki, Michele Masucci, Bengt Fundin och Luigi De Petris.
Loránd Kis, Anders Wennborg, Ulla Wilking, Bertha Brodin, Claes Karlsson, Chikako Suzuki, Michele Masucci, Bengt Fundin och Luigi De Petris.
– Forskning kring individualiserad cancerbehandling handlar mycket om Team Science. Det är svårt för en egen forskargrupp att härbärgera alla kompetenser som krävs. Samverkan och bra nätverk har mycket stor betydelse, säger Claes Karlsson, programdirektör för PCM-programmet.

PCM-programmet (Personalised Cancer Medicine), som ska underlätta forskning kring individualiserad cancerbehandling vid Karolinska Institutet, startade hösten 2014 med hjälp av medel från Radiumhemmets Forskningsfonder. Under förra året genomfördes en stor kartläggning av den lokala forskningsinfrastrukturen, åtta utredare har identifierat styrkor och svagheter inom lika många fokusområden.
– Vår målsättning är att stärka den komplicerade infrastruktur som modern PCM-forskning kräver, säger Claes Karlsson.
Loránd Kis, med.dr, som varit utredare inom molekylär patologi nickar instämmande.
– PCM-forskning består av flera delar som måste länkas ihop i en ny typ av arbetsflöden vilket kräver mycket nära samarbete mellan olika yrkesgrupper och intressenter med speciell kompetens inom sjukvård, akademi och industri.

Stora möjligheter
Michele Masucci, doktorand, som utrett området informationsteknik för PCM konstaterar att it-utvecklingen erbjuder fantastiska möjligheter att möta de högt ställda krav som modern cancerbehandling ställer på samarbete och komplex informationshantering.
– PCM-programmet kommer att bidra med koordinering av information mellan olika aktörer och projekt.
Anders Wennborg, docent och PCM-utredare för området omik och bioinformatik, flikar in att den tekniska utvecklingen möjliggör att man med hjälp av bland annat DNA-sekvensering allt snabbare och effektivare kan mäta förekomst av mutationer och andra avvikelser i tumörprover.
– På så vis kan stora mängder information utvinnas från individuella prover för att sedan analyseras med sikte på att få fram underlag för individuellt anpassad cancerbehandling.
En förutsättning för forskning kring skräddarsydd cancerbehandling är tillgång till relevanta prover och data av bra kvalitet.
– Genom att utveckla och utnyttja vårdens etablerade infrastruktur för forskning blir processen både kostnadseffektiv samt kvalitets- och patientsäker. säger Bengt Fundin, med.dr och utredare av området biobanker.
För att kunna överföra preliminära upptäckter till förbättrade och säkra individuella cancerbehandlingar krävs en väl strukturerad och effektiv klinisk prövningsverksamhet. Därför, menar Luigi De Petris, med.dr, som utrett området tidiga kliniska prövningar, behöver PCM-programmet dels bidra till att förbättra förutsättningarna för att bedriva kliniska studier, dels underlätta och stödja integrationen mellan läkare som driver kliniska prövningar vid Karolinska Universitetssjukhuset och forskare som arbetar med grundforskning vid Karolinska Institutet.
Även grundforskarna själva efterlyser ett ökat samarbete, berättar Bertha Brodin, docent, som utrett området preklinisk forskning, nya biomarkörer och targets.
– Vi intervjuade tjugo cancerforskare vid KI för att kartlägga deras åsikter om PCM. Förutom det ökade samarbetet efterlyser de en effektivare biobanksverksamhet i syfte att få ökad tillgång till högkvalitativt biologiskt material.

Små patientgrupper
Bilddiagnostik av cancer har stor betydelse för PCM.
– Genom att öka samarbetet med andra PCM-forskare hoppas vi kunna bygga en effektiv och modern bilddiagnostisk plattform för framtida forskning och behandling, säger Chikako Suzuki, med.dr, som utrett området.
PCM-forskningens kärna är att den fokuserar på små, biologiskt selekterade patientgrupper. Därför är nya behandlingar allt oftare baserade på studier med få patienter. Detta innebär att det finns ett ökat behov av systematisk terapiutvärdering även efter det att nya terapier blivit godkända för användning inom rutinsjukvård.
– Med sådan forskning kan både biologiska och kliniska skillnader mellan olika patienter identifieras. Kunskapen kan sedan användas för att studera vilka faktorer som gör att vissa patienter har större eller mindre nytta av behandlingarna och skapa underlag för fortsatt PCM-forskning, fastslår Ulla Wilking, med.dr, som utrett området outcomes research, effektutvärdering i klinisk praxis.

Gamla prover kan ge nya perspektiv

Christofer Juhlin, forskare och Lisa Ånfalk, biomedicinsk analytiker.
Christofer Juhlin, forskare och Lisa Ånfalk, biomedicinsk analytiker.
– Att spara tumörprover i en biobank är som att frysa samtiden. Här ligger bitarna helt intakta i väntan på framtiden då vi kanske kan analysera dem på ett sätt som ännu inte är uppfunnet, säger Christofer Juhlin, forskare vid Karolinska Institutet.

Christofer Juhlin, läkare och docent vid KI, startade sin forskarbana i början av 2000-talet. Redan då var inriktningen tumörer som uppstår i hormonproducerande organ i kroppen. Under de gångna åren har han varit med och byggt upp en biobank där det idag finns över 10 000 tumörbitar som opererats bort från fler än 4 000 patienter.
– Vi har förmodligen en av världens största biobanker för hormonproducerande tumörer. Patienterna följs regelbundet och återfall i sjukdomen dokumenteras. I nästa steg försöker vi att hitta gemensamma nämnare i de olika tumörernas celler som kan ge oss viktig information om diagnos och prognos, och därmed även terapival, för varje enskild patient.
Biobanken är även en stor källa till framtida forskning.
– I dagsläget använder vi oss av en metod som inte fanns för fem år sedan som innebär att vi kan sekvensera varenda litet baspar i DNA:t på tumörceller som är opererade på 1990-talet! Det är spännande eftersom gamla prover kan ge helt nya perspektiv på dagens forskning.
Om allt går som Christofer Juhlin hoppas kommer det i framtiden att finnas ännu mer utvecklade analysmetoder.
– Det finns fortfarande tumörer som vi inte riktigt vet varför de bildas. Vi vet inte heller varför en del patienter, med exakt likadana tumörer, inte svarar likadant på terapi. Det händer att den ena dör i metastaserad sjukdom och den andra överlever, trots att de fått exakt samma behandling. Jag hoppas att vi i framtiden kommer att ha ännu mer förfinade verktyg för att ta reda på vad som skiljer just de här två patienterna åt. Vet vi det kan vi bättre anpassa behandlingen och rädda fler.