Etikettarkiv: MDS

Blodet – röd tråd i Evas cancerforskning

Eva Hellström-Lindberg, överläkare och professor vid Karolinska Institutet.
Eva Hellström-Lindberg, överläkare och professor vid Karolinska Institutet.
Blodet har gått som en röd tråd genom Eva Hellström-Lindbergs 35 år långa cancerforskningskarriär.
– De gångna årens forskningsframsteg och teknikutveckling gör att vi idag kan ställa mycket mer spännande och relevanta forskningsfrågor.

Eva Hellström-Lindberg, överläkare och professor vid Karolinska Institutet har forskat på blodcancerformen myelodysplastiskt syndrom (MDS) sedan mitten av 1980-talet. Sjukdomen beror på förändringar i benmärgen som ger nedsatt produktion av röda och vita blodkroppar samt blodplättar. MDS medför även en hög risk för utveckling av akut leukemi. För 30 år sedan var sjukdomen ett livshotande tillstånd, men forskningen har tagit stora steg framåt och idag kan man med hjälp av bland annat stamcellstransplantation rädda betydligt fler.
– Möjligheten till DNA-sekvensering har inneburit ett helt nytt sätt att tänka. Idag kan du spåra stamceller, du kan tala om vilken stamcell som är sjuk och vilken som är frisk på ett helt nytt sätt. Jag är egentligen ingen DNA-sekvenseringsperson, men tekniken hjälper mig att få mycket bättre koll på mina patienter eftersom den tillåter mig att ställa frågor i labbet om hur celler fungerar och hur vi ska behandla dem, förklarar Eva Hellström-Lindberg.

Diagnosticera och prognosticera MDS
Ett aktuellt forskningsprojekt handlar just om att få fram ett nytt sätt att diagnosticera och prognosticera MDS, där utgångspunkten är mutationerna i tumörcellernas gener.
– Vi samarbetar med stora centrum runt om i världen och hjälps åt för att bättre försöka förstå sjukdomen. Förhoppningen är att vi genom att kombinera mutationsprofil och genuttryck ska kunna erbjuda ett nytt och betydligt starkare system för prognos och behandlingsval.
Ett annat spännande projekt är en nordisk klinisk studie, NMDSG14B, som sedan 2016 omfattar samtliga patienter med MDS som genomgår allogen transplantation i de nordiska länderna.
– Här ska vi med hjälp av modern sekvenseringsteknik utveckla personspecifika MRD-markörer, där MRD står för minimal kvarvarande sjukdom. Genom dessa analyser kan vi avgöra risken för återfall efter en stamcellstransplantation och bättre styra den fortsatta behandlingen.

Forskning i klinisk praxis
På frågan om vad det är som driver henne framåt svarar Eva Hellström-Lindberg att hennes arbete bottnar i nyfikenhet och en vilja att vara andra till nytta.
– Jag är oerhört tacksam över alla forskningsanslag som lett fram till att vi kunnat implementera en stor del av våra forskningsresultat i klinisk praxis. Det vi gör kommer människor till nytta, och det är en stark drivkraft som känns väldigt bra.

Vi räddar liv – men vi vill rädda ännu fler

Hans-Gustaf Ljunggren, professor vid Karolinska Institutet Huddinge.
Hans-Gustaf Ljunggren, professor vid Karolinska Institutet Huddinge.
Hans-Gustaf Ljunggren, professor vid Karolinska Institutet Huddinge, arbetar med att utveckla nästa generations NK-cellsbaserade immunterapi mot leukemi.
– Målet är att kunna bota ännu fler patienter.

Hans-Gustaf Ljunggren började arbeta med NK-celler tidigt i karriären.
– Ganska snart efter att jag börjat på läkarutbildningen under det tidiga 1980-talet fick jag möjlighet att börja som student i en forskargrupp som leddes av KI-forskaren Klas Kärre. Tillsammans gjorde vi de första upptäckterna som ledde fram till en djupare förståelse om hur NK-celler känner igen tumörceller.
Därefter fortsatte Hans-Gustaf Ljunggren på det inslagna spåret med att studera NK-cellernas biologi på Karolinska Institutet i Solna.

Studerade NK-celler
– För arton år sedan flyttade jag till Huddinge och fann mig då omgiven av forskare som arbetade med klinisk transplantation, infektioner i människor och hematologi. Det ledde fram till en förändring i min karriär såtillvida att jag visserligen fortsatte arbeta med NK-celler, men bestämde mig för att börja studera dem i människan.
Ett av många projekt handlade om att studera hur NK-celler kunde känna igen mänskliga tumörceller.
– Vi identifierade patienter med cancersjukdomar, isolerade tumörceller från dem och kunde utanför kroppen studera NK-cellernas förmåga att känna igen och döda tumörceller. Det ledde fram till nya tankar ihop med forskaren Kalle Malmberg som kommit till gruppen.

Klinisk prövning
– Tillsammans började vi fundera på om man inte skulle kunna använda sig av NK-celler i terapeutiskt syfte och satte igång med att gå igenom hela den kompletta litteraturen som fanns på området.
Arbetet ledde fram till att de båda forskarna 2007 publicerade en översiktsartikel, Prospects for the use of NK cells in immunotherapy of human cancer.
– Med den som grund bestämde vi oss för att göra en stor klinisk prövning, en för oss helt ny erfarenhet. Det tog flera år att nå vårt mål, men 2012 var vi framme och hade då utvecklat en NK-cells-produkt som vi kunde ge till patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut myeloisk leukemi (AML).
16 patienter ingick i studien som pågick under fyra år innan den stängdes för utvärdering.
– Resultaten visade att våra NK-celler fungerade över all förväntan. Till saken hör också att vi utgick från patienter som inte svarade på någon annan behandling eller hade svarat till en början men sedan fått återfall.
Nio av patienterna i studien uppvisade objektiva svar på behandlingen, sex patienter uppnådde komplett remission. Dessa blev tillräckligt friska för att kunna genomgå botande stamcellstransplantation. I fem* av fallen skedde också detta, något som inte varit möjligt före NK-cellsbehandlingen.
– Tre av dessa patienter har nu överlevt mer än fem år, varav en till och med blivit förälder, berättar Hans-Gustaf Ljunggren.

Fler kan transplanteras
Protokollet som låg till grund för den framgångsrika studien utvecklades för åtta år sedan ihop med Kalle Malmberg och Andreas Björklund. Sedan dess har det hänt en hel del både vad gäller forskning och teknik.
– I den första studien använde vi oss av bulkpopulationer av NK-celler. Men vi anade redan då att det kanske bara var en liten del av NK-cellerna som var särskilt bra. Nu har vi tillsammans med Kalle Malmberg lyckats identifiera vilka celler som är särskilt bra på att döda tumörceller och kan både anrika och expandera dessa utanför kroppen.
I de kommande kliniska prövningarna ska forskargruppen ge högpotenta, expanderade cellprodukter till patienter med MDS och AML.
– Vår förhoppning är att dessa celler är än mer effektiva och att vi därigenom ska kunna knuffa ännu fler patienter in i remission, så att de kan transplanteras och i princip botas från sin cancer.

Vill rädda liv
På frågan om vad det är som driver honom blir svaret ”att göra nytta”.
– Jag började som grundforskare och med att kartlägga celler i laboratoriesystem. När jag flyttade till Huddinge flyttade systemen in i människan. Nu vill jag tillsammans med mina duktiga medarbetare försöka samla ihop all kunskap vi genererat under åren och ta den vidare till patienterna. Vår behandling räddar liv, men vi vill ju rädda fler liv. Framför allt vill vi bota patienter som drabbas av cancer för tidigt i livet, fastslår Hans-Gustaf Ljunggren.

*För den sjätte patienten fanns tyvärr ingen lämplig donator.

Analys av markörer ger bättre behandlingar

Marzia Palma, onkolog och forskare vid Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. Foto: Johan Marklund
Marzia Palma, onkolog och forskare vid Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. Foto: Johan Marklund
Cancerforskning och -medicin närmar sig stadigt epoken av personligt utformade behandlingslösningar och nya precisionsbehandlingar som tar sitt avstamp i cancer­specifika markörer.

Skräddarsydda lösningar skapar inte bara möjlighet till patientnytta utan minimerar också onödiga kostnader relaterade till användning av dyra läkemedel som har låga chanser att vara effektiva eller högre risk för att orsaka toxicitet.
– På senare år har immunterapi blivit en framgångsrik behandlingsmetod, vilket har resulterat i utvecklingen av nya, målsökande behandlingar som riktar sig mot proteiner som uttrycks av immuncellerna, berättar Marzia Palma, onkolog och forskare vid Karolinska Universitetssjukhuset i Solna.

Nya och prediktiva markörer
Målet med Marzias forskning är att ge en heltäckande beskrivning av immuncellfunktioner vid två olika lymfoproliferativa sjukdomar, kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och Hodgkins lymfom (HL), och att undersöka hur immunförsvaret och signalvägar i tumörcellerna vid dessa sjukdomar påverkas av själva sjukdomen och av olika anti-cancerbehandlingar.
– Det är väldigt viktigt att hitta nya och prediktiva markörer för att kunna skräddarsy behandlingen. Det drar både patienterna och sjukvården nytta av på sikt.
Arbetet bedrivs i samverkan med flera olika forskargrupper på Karolinska, i både Solna och Huddinge. Hypotesen bakom projektet är att tumörmikromiljön vid KLL och HL korrelerar med de kliniska karakteristikerna av sjukdomen och spelar en avgörande roll i det kliniska svaret på diverse behandlingar.
– Detta skulle kunna identifiera nya behandlingsmetoder som aktiverar immunsystemet mot cancer och subgrupper av patienter som är lämpliga för specifika behandlingar. Projektet skulle också kunna identifiera nya prognostiska eller prediktiva markörer för KLL och HL. Det har dessutom potentialen att avslöja nya resistensmekanismer för biologiska läkemedel.

Magnus Tobiasson, forskare vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge.
Magnus Tobiasson, forskare vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge.
Upptäcka återfall tidigt
Vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge driver Magnus Tobiasson forskning som syftar till att utveckla mer känsliga och träffsäkra metoder för att upptäcka återfall hos patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) på ett tidigare stadium, och därigenom kunna ge behandling och häva återfallet.
– Allogen stamcellstransplantation är den enda botande behandlingen för patienter med MDS. En tredjedel av patienterna får dock återfall och prognosen är ofta mycket dålig även om man i enstaka fall kan få sjukdomen att gå tillbaka. Detta skulle kunna ändras genom bättre metoder för att tidigt upptäcka hotande återfall så man kunde ge behandling innan sjukdomen blivit så etablerad att den inte kan tryckas tillbaka.
Studien finansieras av Vetenskapsrådet och är uppdelad i två faser, varav den första syftar till att samla in material från patienter med MDS som har genomgått transplantation. Materialet består av regelbundna benmärgs- och blodprov, som används för att med hjälp av modern genteknik kunna analysera och förstå sambandet mellan de markörer som utvecklas och återfall hos patienter.
– När vi har skapat oss en bild av detta samband går vi över till fas två, där behandlande läkare får resultatet av markörernas nivå för att kunna ta beslut om behandling. Vi kommer att inkludera hela 200 patienter från alla transplantationscentrum i Norden i analysarbetet. Det kräver ett väl sammansvetsat team och avancerad logistik; vi samverkar därför med KI Biobank, som automatiskt sparar prov och extraherar DNA, och Klinisk genetik i Uppsala.

Vill utveckla klinisk standard
Magnus hoppas att teamet om några år kommer att ha utvecklat metoder som används som klinisk standard vid uppföljning efter transplantation, och som också kan användas vid andra hematologiska sjukdomar.
– Förhoppningen är att metoderna ska kunna användas för att förstå hur patienter svarar på behandlingar, men också för att i forskningsstudier på ett tidigt stadium kunna se om en ny behandling är verkningsfull eller ej. Det finns helt enkelt mycket att vinna, avslutar han.

Patientområde Hematologi
Patientområde Hematologi och Karolinska Institutet bedriver tillsammans en av sjukhusets starkaste forskningsverksamheter. Verksamheten omfattar den kliniska studieenheten och flera experimentella och epidemiologiska forskningsmiljöer. Dessutom bedrivs vid kliniken hematologisk grund- och vidareutbildning.

Marzia Palma: Patientflöde Lymfom, PO Hematologi, Karolinska Universitetssjukhuset Solna och Institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet

Kontaktuppgifter:
marzia.palma@ki.se
hakan.mellstedt@sll.se
anders.osterborg@sll.se

Magnus Tobiasson: Patientflöde Benmärgssvikt och leukemi, PO Hematologi, Karolinska Universitetssjukhuset och Institutionen för medicin Huddinge, Karolinska Institutet

Kontaktuppgifter:
magnus.tobiasson@ki.se
eva.hellstrom-lindberg@ki.se