Små smarta molekyler ger stora framsteg

– Behandlingsutvecklingen inom kronisk lymfatisk leukemi rör sig från konventionell kemoimmunoterapi mot precisionsbehandling med smarta molekyler, troligen i kombination och under begränsad tid, säger Anders Österborg, professor och överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset Solna.

KLL, kronisk lymfatisk leukemi, har gått från att vara en sjukdom med få behandlingsmöjligheter till att erbjuda en hel palett av olika behandlingsalternativ. Anders Österborg har forskat och arbetat inom fältet sedan början av 1990-talet och kan se tillbaka på en närmast revolutionerande utveckling inom området.
– Vi har idag flera alternativ som första linjens behandling men den riktigt stora skillnaden är att vi har fler behandlingsalternativ senare i sjukdomsförloppet. Och även om konventionella cytostatika i kombination med antikroppar är fortsatt effektiva går behandlingsutvecklingen allt mer mot smarta precisionsläkemedel.

Smarta molekyler
Precisionsläkemedlen som nått rutinsjukvård består av BTK-hämmare och BCL2-hämmare. En tredje grupp är PI3K-kinashämmare där det kommer nya varianter med bättre säkerhetsprofil. En fjärde grupp under utveckling påverkar mikromiljön för KLL-cellerna. Den gemensamma nämnaren för precisionsläkemedel är att det i regel rör sig om en tablettbehandling med molekyler som går in och stänger av viktiga signalvägar i KLL-cellerna eller hämmar deras omgivande miljö.
– Spärrar man signalvägarna är det som att slå av strömmen. Problemet är att det på sikt kan uppstå punktmutationer som gör att läkemedlet inte längre fungerar. Då behöver man byta till nästa molekyl med annan angreppspunkt, förklarar Anders Österborg.

”Framtidens behandlingsutmaning blir att sätta in rätt kombination av smarta molekyler vid rätt tillfälle.”

Svår balans
En aktuell utmaning är att de nya läkemedlen lockar till tidig användning i sjukdomsförloppet. En annan lockelse är att kombinera dem med varandra för att få till så djupa och långvariga remissioner som möjligt.
– Problemet med den infallsvinkeln, som de flesta forskningsstudier nu adresserar, är vad som ger bäst effekt på lång sikt: Den stegvisa processen att använda en molekylär hämmare i taget och alltid ha en ny i bakfickan, eller att behandla med multipla kombinationer från början? Vi har ett stort jobb framför oss i att lära oss i vilken sekvens vi ska använda de nya läkemedlen, och om, och hur, de ska kombineras.

Pandemin
Ytterligare en svår utmaning är den pågående pandemin. KLL är kanske den enskilda diagnos i samhället som är hårdast drabbad vad gäller risken för allvarlig covid-19.
– Detta beror på en kombination av inbyggd immundefekt, de läkemedel som används mot KLL, och att vaccin inte fungerar hos många av patienterna.
Forskargruppen runt Anders Österborg har därför högprioriterat projekt kring KLL och covid-19 alltsedan tidig vår 2020.
– Vi har i samarbete med andra forskargrupper på Karolinska Institutet genomfört viktiga immunologiska och kliniska studier för att bättre förstå vad som händer under sjukdomen, hur vi kan minska risken för dessa patienter, och vad vi kan göra för att få vaccinen att bita bättre.
Eftersom många patienter med KLL inte utvecklar några antikroppar, ibland inte ens efter fyra-fem vaccindoser, är de beroende av samhällets skydd, även om de nya omikronvarianterna verkar ge mildare sjukdom även hos de flesta patienterna med KLL.
– Nu finns det nya läkemedel som kan ges förebyggande till riskgrupper som har bristfällig effekt av vaccin, men de täcker inte alltid nya virusvarianter på ett optimalt sätt. Därför kan vi alla göra stor nytta genom att hålla samhällsspridningen nere, säger Anders Österborg.

Framtid
Vad gäller behandlingsutvecklingen för KLL är det mycket som talar för att cytostatika och antikroppar är på väg bort.
– Morgondagens terapier kommer sannolikt att bestå av individualiserade cocktails med olika små molekyler, där mixen fungerar som precisionsläkemedel för varje enskild patient. Eftersom antalet precisionsläkemedel i vår verktygslåda ökar kontinuerligt kommer det att finnas goda möjligheter att hålla sjukdomen i schack under överskådlig tid. Framtidens behandlingsutmaning blir att sätta in rätt kombination av smarta molekyler vid rätt tillfälle.