Etikettarkiv: Cancer Research

Forskning med sikte på att slå ut varenda cancercell

KI-professorerna Galina Selivanova och Klas Wiman har cancergenen p53 som gemensam utgångspunkt i sin forskning. Foto: Gonzalo Irigoyen
KI-professorerna Galina Selivanova och Klas Wiman har cancergenen p53 som gemensam utgångspunkt i sin forskning. Foto: Gonzalo Irigoyen

De båda KI-professorerna Klas Wiman och Galina Selivanova har cancergenen p53 som gemensam utgångspunkt i sin forskning. Även det övergripande målet är detsamma, att med hjälp av molekyler som aktiverar proteinet slå ut alla cancerceller och därmed förhindra återfall i sjukdomen.

I mitten av 1990-talet arbetade Galina Selivanova som postdok i Klas Wimans forskargrupp. Forskningen var inriktad på ny behandling av cancer genom att normalisera proteinet p53 som är en så kallad tumörsuppressor. Hos de flesta cancerpatienter är p53-genen nämligen muterad och därmed ur funktion. Och det är just här som den stora forskarutmaningen ligger, att försöka återställa aktiviteten hos p53 och därmed stoppa cancerns utveckling.
Wiman och Selivanova och deras medarbetare letade i kemiska bibliotek efter molekyler som kunde sätta i gång självmordsprogrammet apoptos i cancerceller med muterad p53-gen. 1999 hittade man en intressant molekyl som döptes till PRIMA-1. Sedan dess har det hänt en hel del och APR-246, en vidareutvecklad version av PRIMA-1, har testats i flera kliniska studier.

Klinisk prövning
Galina Selivanova har sedan länge en egen professur vid Karolinska Institutet. I ett aktuellt projekt studerar hon tillsammans med sin forskargrupp molekylen APR-246.
– Även om det går att döda cancerceller med kemoterapi är det alltid några celler som hittar sätt att gömma sig och blir kvar efter avslutad behandling. Vi vill med hjälp av APR-246, som reaktiverar immunsystemets respons, hitta de sista cancercellerna, slå ut dem och förhindra återfall i sjukdomen. APR-246, eprenetapopt, befinner sig nu i kliniska fas 2-prövningar.

Mayo Clinic Cancer Center
En annan mer experimentell studie, som görs i samarbete med forskare från Mayo Clinic Cancer Center i USA, grundar sig på Galina Selivanovas upptäckt av att muterat p53 kan påverka interferonsvar, en respons som är viktig för rekrytering och aktivering av immunceller.
– Vi studerar muterat p53 som ett mål för att förbättra behandlingssvar på immunterapi med checkpointhämmare. Min samarbetspartner vid Mayo Clinic, Dr Keith Knutson, har arbetat länge med aktivering av immunrespons med fokus på cancer, dock aldrig med p53. Tillsammans hoppas vi kunna bidra med nya viktiga pusselbitar till utvecklingen inom området.

Leukemier
Även Klas Wiman har ett samarbete med Mayo Clinic Cancer Center.
– Vårt samarbete med Dr Mrinal Patnaik fokuserar på p53 och det som kallas klonal hematopoes, celler som är ett slags förstadium till leukemi. En del av dessa celler kan ha en mutation i p53-genen vilket innebär ökad risk för att de ska utvecklas till AML, akut myeloisk leukemi, förklarar Wiman.
Amos Tuval, hematolog och postdok i Wimans grupp, har tidigare funnit att vissa av dessa tidiga, presumtiva leukemiceller som har normal p53-gen ändå har ett felaktigt p53-protein – ”pseudo-mutant p53”. Tuval och Wiman ska undersöka om pseudo-mutant p53 ökar risken för leukemi och om det felaktiga p53-proteinet kan korrigeras med APR-246.
– På Mayo Clinic finns en biobank med patientceller från klonal hematopoes, det vill säga celler som har förändringar som gör att de ibland kan utvecklas till leukemi. Amos ska undersöka konformationen på p53 i klonal hematopoes och samtidigt studera hela genomet med single-cellsanalys (scRNA-seq) i samma celler, vilket är tekniskt väldigt utmanande.
Målet, berättar han, är att få fram ny kunskap och använda pseudo-mutant p53 som markör för att bättre kunna förutse risk för AML, och kanske också som måltavla för APR-246.
– Vi hoppas att projektet på sikt kan leda till en mer träffsäker diagnostik och behandling av patienter som löper risk att utveckla denna typ av leukemi.
Även Galina Selivanova och hennes forskargrupp har högt ställda mål.
– I den bästa av världar blir vår nuvarande forskning ett viktigt bidrag till morgondagens cancerbehandling. Förhoppningen är att kombinationen av APR-246 och checkpointhämmare kommer att hjälpa många patienter med aggressiv cancer.

Klicka här för att läsa mer om Cancer Research KI

Cancer Research – Karolinska Institutet

Cancer Research KI är en paraplyorganisation för cancerforskningen vid KI med över 300 forskningsgrupper. Genom kombinationen cancerforskning och klinisk onkologi verkar organisationen för att främja nya upptäckter som kan hjälpa patienter och gynna samhället. Ett exempel av många är gemensamma projekt med Mayo Clinic Cancer Center där KI-forskarna finansieras av Cancer Research KI.

www.ki.se